新疗法在晚期黑色素瘤患者的生存中取得了前所未有的好处。虽然免疫疗法(ICI)可以独立于突变状态进行，但BRAF和MEK激酶抑制剂是BRAF突变黑色素瘤患者的另一种有效治疗选择。考虑到这些疗法所显示的益处，人们的本能反应是联合使用。三项研究调查了使用抗pd -1或抗pd - l1抗体联合ICI与BRAF和MEK抑制剂靶向治疗(TT)相比TT和安慰剂的益处。在这些研究中，观察到统计学上显著优于反应持续时间，然而总生存期和无进展生存期仅在数字上优于，如果有的话。一种三联疗法被批准用于BRAF突变性转移性黑色素瘤;然而，三联疗法的预期协同效应并不能得到普遍证实，三联疗法所观察到的益处似乎取决于统计因素，而不是生物学原因。由于BRAF突变黑色素瘤患者将ICI和TT作为一线治疗选择，因此序列是否重要的问题得到了解决。在Secombit研究中，两项前瞻性试验比较了一线ICI，然后在进展时进行TT，反之亦然，以及额外的“三明治”方法(8周TT后进行ICI，直到进展，然后再次进行TT)。两项研究都证实了一线ICI的益处，Secombit研究显示“三明治”方法具有相似的效果。目前的数据建议BRAF突变型黑色素瘤患者采用基于免疫疗法的治疗方案，或者可能采用夹心疗法。三联治疗是否优于ICI单药治疗，不仅要考虑疗效，还要考虑安全性。
免疫治疗和靶向治疗已经显示出前所未有的疗效，并显著改善了转移性黑色素瘤患者的预后。免疫疗法(IT)的主要优点是即使停止治疗也能长期获益。靶向治疗(TT)的优势是大多数治疗患者的即时反应，可以改善个体患者的危重疾病相关症状。基于两种治疗类型之间的这些主要差异，我们可以明确地看到，两者的结合可能会保留每个单独组合伙伴的优势[1]。
TT/IT组合潜在协同作用的假设是基于临床前数据的，表明丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激活导致免疫抑制微环境，包括细胞因子的存在降低t细胞活性，黑色素瘤分化抗原(MDA)和表面人白细胞抗原I类(HLA-I)的表达降低。这导致肿瘤特异性细胞毒性T细胞的活性和功能降低[2]。据推测，BRAF抑制剂介导免疫增敏作用，包括增强抗原呈递。
因此，已经启动并开展了三项主要的前瞻性随机临床试验，目前处于随访阶段。
IMspire150是首个研究IT联合TT(三联疗法)治疗IIIC-IV期brafv600突变型黑色素瘤的III期研究[3]。在1b期研究中，vemurafenib和cobimetinib诱导后，在第一个治疗周期后加入atezolizumab是可耐受的，在活检中检测到有希望的免疫学改变，并显示出初步疗效[4]。在IMspire150研究中，514名首次治疗的患者以1:1的比例随机接受PD-L1抑制剂atezolizumab与BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobimetinib的三联用药，而不是vemurafenib和cobimetinib。值得注意的是，在第二个治疗周期中加入atezolizumab后，vemurafenib的剂量从960 mg bid降至720 mg bid。IMspire150的主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。在第一个分析中，两组的总有效率(ORR)相似(66.3% vs. 65%)，完全缓解的检测相似(CR, 15.7% vs. 17.1%)。然而，与vemurafenib和cobimetinib单独治疗相比，接受三联治疗的患者显示出更长的中位反应持续时间(mDoR)(分别为21个月和12.6个月)。治疗7个月后，PFS曲线显示分离，提示加用atezolizumab延长了braf突变转移性黑色素瘤的治疗获益。
Ascierto等人刚刚发表了一项更长的随访数据，包括IMspire150的总生存数据[5]。结果证实，添加这种抗pdl1抗体可显著改善PFS。改善仍然不显著(风险比0.79)，以及总生存率的结果。两组间差异不显著，风险比为0.84。
我们需要强调的是，这些在重要结果参数上的优势伴随着额外的不良事件和由于反复输注过程给患者带来的不适。在这项研究中，亚组分析也很有趣，因为我们看到三联体的益处优先出现在预后良好的患者群体中，包括正常的乳酸脱氢酶(LDH)和有限数量的转移。老年病人似乎比年轻病人受益更多。研究界更希望看到三联疗法主要在以LDH升高和多器官受累为特征的高危患者中获益，因为这些患者有很高的医疗需求。atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib三联用药也用于脑转移患者[6]，其疗效结果与单独使用TT的疗效非常相似[7]。其他试验也报告了类似的结果。
Keynote-022是一项II期研究，研究了抗pd -1抗体pembrolizumab与BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib联合的另一种三联疗法。120名患者以1:1的比例随机接受派姆单抗、达非尼和曲美替尼，或达非尼和曲美替尼。Keynote-022的主要终点为PFS;次要终点为ORR、DoR和总生存期(OS)。据报道，与对照组相比，三联组的PFS和OS有数值上的改善，但没有统计学意义，该试验没有达到主要终点[8]。Keynote-022的最新更新中位随访时间为61.2个月(范围为50.7-67.5)，三联治疗组的中位PFS达到17个月(95%置信区间(CI) 11.3至未达到(NR))，而达非尼和曲美替尼治疗组的中位PFS为9.9个月(95% CI 6.7至15.6)。进展的危险比(HR)为0.46 (95% CI 0.29 ~ 0.74)[9]。三联组的中位OS为46.3个月(95% CI 23.9-NR)，而双联组的中位OS为26.3个月(95% CI 18.2-38.6)。PFS的探索性亚组分析表明，年龄< 65岁的男性患者，东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态为0，基线时LDH水平升高的患者更有可能从三联治疗中获益。然而，这些因素都没有显示出对延长OS的显著影响。在Keynote-022中，接受双重治疗的患者的ORR高于三联治疗组的患者(三联治疗组65%对双联治疗组72%)，然而三联治疗组的完全缓解率更高(三联治疗组20%对双联治疗组15%)。三胞胎组的mDoR明显长于双胞胎组(30.2个月vs 12.1个月;人力资源0.32;95% ci 0.17-0.59)。达非尼和曲美替尼在三联治疗中显示出更好的安全性，导致高级别免疫相关不良事件的发生率更高。尽管如此，三联治疗组中BRAF/MEK抑制剂的药物暴露量高于双组(12.4个月vs 9.1个月)。
另一项研究是combi - 1，研究了不可切除的IIIC-IV期皮肤brafv600突变黑色素瘤患者的IT和TT联合治疗。在这项3期研究中，患者随机接受抗pd -1抗体斯帕利珠单抗、达非尼和曲美替尼三联治疗，或达非尼与曲美替尼和安慰剂联合治疗(双治疗)[10]。combi研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要终点是OS。与IMspire150一起，combi研究没有达到显著延长PFS的主要终点。然而，本研究的结果与Keynote-022试验的结果一致[11]:mFU为27.2个月(IQR为25.4-29.0个月)后，三联治疗的mPFS(16.2个月(95% CI为12.7-23.9个月)优于双联治疗(12.0个月(95% CI为10.2-15.4个月))，进展的HR为0.82 (95% CI为0.66-1.03;p=0.042;片面的)。PFS的亚组分析表明，转移部位≥3个(p=0.03)和基线时病变直径总和≥66 mm (p=0.007)的患者从三联治疗中获益大于双联治疗。两个治疗组的ORR相似(分别为69%和64%)，CR患者比例相似(20%和18%)。此外，在报告时，三联组未达到mDoR (95% CI 18.6个月- nr)，而双联组为20.7个月(95% CI 13.0-NR)。在具有里程碑意义的3年OS (mFU为42.8个月)分析中，三联组仍未达到中位OS (mOS)，但双联组的mOS为40.4个月，死亡风险比为0.79 (95% CI 0.62-1.03)。与其他研究类似，亚组分析表明，ECOG ps1、年龄≥65岁、PD-L1状态为阴性、基线病变直径≥66 mm和转移部位≥3的患者从延长OS的三联治疗中获益更多，而不是双重治疗[12]。
综上所述，我们可以得出结论，三联疗法在一线治疗中大多数未接受治疗的晚期黑色素瘤患者并没有令人信服的益处。因此，有必要了解如何对两种主要治疗策略进行测序，以优化BRAF突变患者群体的结果。
SECOMBIT和DREAMseq两项随机研究调查了braf突变不可切除黑色素瘤患者的最佳一线治疗方案。
SECOMBIT是一项2期研究，患者随机接受一线恩科非尼/比尼美替尼(BRAF抑制剂，MEK抑制剂)，在疾病进展时接受伊匹单抗/尼武单抗(a组)，在疾病进展时接受一线伊匹单抗/尼武单抗，在疾病进展时接受恩科非尼/比尼美替尼(B组)和“夹心”组。其中，8周的诱导期使用恩科非尼/比尼美替尼，然后切换到伊匹单抗/尼武单抗治疗，直到疾病进展，然后在进一步进展时返回到恩科非尼/比尼美替尼(C组)[13]。SECOMBIT研究的主要终点是2年OS，次要终点是一线治疗的PFS和总PFS，定义为到第二次进展的时间。尽管研究人群较小，但在32.2个月的mFU后，没有任何研究组达到最大限度。该研究并没有对三个治疗组进行比较，然而，B组的2年生存率(73%)高于C组(69%)和A组(65%)，3年生存率分别为62%、60%和54%[13]。A组和B组的治疗顺序与常见的临床实践相对应，而C组是基于翻译数据的，这表明BRAF/MEK诱导的免疫调节作用是短暂的。临床和临床前数据支持这样的假设，即由缺乏功能性树突状细胞并具有免疫抑制特性的肿瘤微环境介导的TT获得性耐药可诱导对ITs的交叉耐药[14]。事实上，与TT治疗进展(a组)相比，短时间暴露于TT治疗(C组)显示出临床获益，但与前期暴露于TT治疗(B组)相比，没有显示出任何更好的治疗反应。这些数据与之前对现实患者的回顾性报告一致[15]。
另一项研究是DREAMseq，研究了braf突变不可切除黑色素瘤患者的治疗顺序。在这项III期研究中，未接受治疗的患者被随机分组，接受伊匹单抗/纳武单抗的前期IT (A组)或达非尼/曲美替尼的前期TT (B组)，并在疾病进展时交叉接受替代治疗[16]。与SECOMBIT研究一样，主要终点是具有里程碑意义的2年生存率。ipilimumab/nivolumab的前期IT治疗(A组)显示出更高的2年OS率，为71.8%，相比之下，B组TT患者的2年OS率为51.5% (p=0.01)。观察到的生存数据与SECOMBIT研究的2年OS率一致，尽管前期TT (B组)在DREAMseq中表现稍低。与之前的数据一致，在一线BRAF/MEK抑制剂进展后使用伊匹单抗/纳武单抗治疗的反应率低于使用伊匹单抗/纳武单抗治疗的反应率。
这些最近的临床试验探索了BRAF突变黑色素瘤的测序和结合主要治疗方法的几个方面。我们必须祝贺发起人和研究人员，因为这个复杂的临床试验网络已经包括了1200多名患者。结果是一个很好的证据，证明首先从免疫疗法开始是合适的策略。对于需要立即减少肿瘤的患者，可考虑在8 - 12周后短期使用靶向治疗，转而使用联合免疫治疗。我们中的一些人期待着另一个结果，但这是临床研究的理由:产生证据而不是直觉!
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